用敌人的“粮草”杀死敌人,浙大二院神经外科团队提出脑胶质母细胞瘤疗法新方案

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来源:浙大二院

脑胶质母细胞瘤的新疗法 化学动力学治疗

脑胶质母细胞瘤(GBM)是神经外科领域治疗难度最高的中枢神经系统恶性肿瘤,每十万人中约有3-5人发病,具有难治疗、易复发、致死率高等特点,即使手术加上术后放化疗,GBM患者的中位生存期也只有约16个月,给患者及其家庭带来了沉重的负担和灾难,也对人类健康带来严重影响。因此,探索如何改善GBM诊疗现状的新方法,提高GBM的治疗效果一直是当今医疗领域的重大挑战和研究课题。

近日,浙江大学医学院附属第二医院神经外科主任兼脑科中心主任、浙江大学脑医学研究所所长张建民教授团队在国际知名期刊《今日纳米》(IF:20.722)上发表题为“Localized NIR-II laser mediated chemodynamic therapy of glioblastoma”的研究文章。团队提出了一种近红外二区激光介导化学动力学治疗脑胶质母细胞瘤的新方法。

化学动力学治疗(Chemodynamic therapy,CDT)是利用芬顿反应或类芬顿反应(一种基于金属离子的催化反应)将肿瘤微环境中的双氧水变为毒性更高的一种活性氧:羟基自由基(·OH),诱导产生氧化应激进而特异性地杀伤肿瘤细胞。与传统的化疗和放疗相比,CDT具有肿瘤微环境特异性响应、选择性高、不容易引起耐受等特点,有望成为一种新型的GBM治疗方法。

然而,要将CDT高效地应用于GBM治疗仍面临许多挑战,如催化反应速率慢、肿瘤微环境中的“原料”(即双氧水)的耗竭、血脑屏障阻碍等。

根据这些存在的挑战,张建民团队提出了相应的解决方案。

首先,为了提高CDT在肿瘤内的治疗效率,团队选择了具有高催化性能的超小硒化铁亚铜纳米晶体,该纳米晶体可以利用其一价的亚铜离子催化肿瘤微环境中的双氧水产生羟基自由基(·OH)。

为进一步提高CDT的治疗效率,该纳米晶体还可以在近红外二区激光照射下发挥光热效应,即产生热量使肿瘤区升温,温度升高后可以加快催化反应,进而增强CDT治疗效果。

此外,肿瘤微环境中的“原料”问题还未解决。正常细胞中,葡萄糖可以维持在一个平衡状态,氧含量正常时,葡萄糖会转变为丙酮酸,后者在进行三羧酸循环(TCA)产生能量;在缺氧状态时,细胞会利用糖酵解来产生能量,即葡萄糖转变为丙酮酸后会直接转变为乳酸。而肿瘤细胞的葡萄糖代谢相当不同,其最大的特点就是在氧含量正常的情况下依然利用糖酵解来产生能量,因而产生大量乳酸,这也称为Warburg效应(如下图)。

根据该特点,张建民团队将乳酸氧化酶(LOD)偶联在硒化铁亚铜纳米晶体上,可以变“废”为“宝”,即LOD可以催化肿瘤中大量存在的乳酸变为CDT的“原料”(双氧水),源源不断产生的“原料”为脑胶质瘤的CDT治疗提供了不竭动力。

用一个形象的比喻就是:把敌军(肿瘤细胞)的粮草(葡萄糖)转变为双氧水,双氧水再被转变为活性氧(有利的武器),再杀死敌军(肿瘤细胞)。

血脑屏障(BBB),是脑血管与脑之间存在的一种保护性屏障,它像城墙一样保护在大脑周围(如下图),可以阻止98%以上的小分子药物和几乎100%的大分子药物进入脑组织,有效地保护了我们精密的大脑,但也为脑疾病的药物治疗带来了难题。

在本研究中,张建民团队制备一种细胞膜蛋白修饰的仿生膜来包覆纳米晶体,后者可以跨越BBB进入脑组织,并能靶向到GBM中,实现精准的CDT。

另外,颅骨的保护使得近红外激光无法有效地照射到颅内的GBM,团队开放了小鼠的颅骨骨窗(如下图),显著提高了激光的照射效率,使得GBM区域产生温和的光热升温效应,进而增强CDT。

通过静脉给药后,近红外激光照射介导CDT治疗小鼠GBM,在治疗20天后,肿瘤抑制率达到了84.9%,中位生存时间(43天)也相较于对照组(23天)明显增加。

目前该新型疗法已在小动物水平验证了有效性及安全性,团队计划在大动物上系统评估该疗法的有效性及安全性,为后续临床研究奠定基础。

浙大二院神经外科为该论文的第一通讯单位,浙江大学医学院附属第二医院神经外科博士生潘渊博为该论文的第一作者,浙大二院神经外科张建民主任、中科院宁波材料所慈溪生物医学工程研究所吴爱国研究员、李娟研究员、以及新加坡国立大学陈小元教授为本文的共同通讯作者。上述研究工作得到了国家自然科学基金、浙江大学教育部脑与脑机融合前沿科学中心、中国科学院青年创新促进会、宁波市科技局以及NUS School of Medicine Nanomedicine Translational Research Programme的资助与支持。

审核:胡海燕


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